Nootropy to substancje o specyficznym działaniu na wyższe czynności integracyjne mózgu, poprawiające pamięć, ułatwiające uczenie się, pobudzające aktywność intelektualną i zwiększające odporność mózgu na szkodliwe czynniki.
Nootropy mogą poprawiać funkcje poznawcze zarówno u osób cierpiących na różnego rodzaju choroby mózgu, jak i u osób zdrowych. Nie powodują one pobudzenia psychoruchowego, wyczerpania zdolności czynnościowych organizmu ani uzależnienia. Termin “nootropy” (od greckich słów “noos” – myślenie i “tropos” – dążenie) został przyjęty w 1972 roku, dwa lata po pojawieniu się na światowym rynku leku piracetam. Choć nie ma jeszcze ogólnie przyjętej klasyfikacji nootropów, do leków tych zalicza się:
- piracetam, jego homologi i analogi (aniracetam, oxiracetam, pramiracetam, nefiracetam itd.),
- pochodne dimetyloaminoetanolu: deanolaaceglumat, meklofenoksat, centrofenoksyna;
- preparaty neuroaminowe: kwas gamma-aminomasłowy (GABA), pochodne kwasu gamma-aminomasłowego (fenibut, pikamilon, pantogam, glicyna, kwas glutaminowy;
- preparaty neuroaminowe: kwas gamma-aminomasłowy (GABA), pochodne kwasu gamma-aminomasłowego (fenibut, pikamilon, pantogam (witamina B5), glicyna, kwas glutaminowy;
- pochodne pirydoksyny: pyritinol (nootropowa forma witaminy B6);
- cholinomimetyki ośrodkowe: alfosceran choliny;
- preparaty z miłorzębu chińskiego;
- związki o różnej budowie chemicznej należące do różnych klas i grup chemicznych, podobne w mechanizmie działania do piracetamu i posiadające zdolność do ułatwiania procesów uczenia się i poprawy pamięci.
Obok prawdziwych nootropów (o dominującym wpływie na funkcje mnestyczne) różni autorzy zaliczają do nootropów preparaty o szerokim spektrum działania:
- leki poprawiające ukrwienie mózgu, mikrokrążenie i metabolizm: winpocetyna, winkamina, winkonat, nicergolina, cynaryzyna, flunaryzyna, nimodypina, pochodne ksantynowe pentoksyfiliny, karnityna, fosfatydyloseryna, oksybat sodu (hydromaślan sodu); witaminy i ich pochodne: kwas pantotenowy, kwas foliowy, witamina E;
- półprodukty metabolizmu komórkowego: kwas orotowy i kwas bursztynowy;
- leki łączone: instenon, omaron.
Pierwszym lekiem z klasy nootropów był piracetam. Został on zsyntetyzowany w 1963 roku przez firmę UCB jako środek antykinetyczny. Badania nad działaniem piracetamu pozwoliły głównemu badaczowi UCB, C. Giurgea już w 1972 roku na sformułowanie podstawowych właściwości nowej klasy leków – nootropów.
Działanie farmakologiczne nootropów polega na oddziaływaniu metabolicznym i neuroprotekcyjnym, co z kolei prowadzi do procesu poprawy reakcji typu redox, zmniejszenia agresywnego działania ubocznych produktów utleniania lipidów (LPO), pozytywnego wpływu na neurotransmisję. Ponadto leki te wykazują działanie wazoaktywne i łagodne działanie przeciwpłytkowe.
Główne mechanizmy działania środków nootropowych:
- przyspieszenie przenikania glukozy przez barierę krew-mózg i zwiększenie jej wychwytu przez komórki mózgu, zwłaszcza kory dużych półkul;
- zwiększenie przewodzenia impulsów cholinergicznych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN);
- stabilizacja błon komórkowych (zwiększenie syntezy fosfolipidów i białek w neuronach i krwinkach czerwonych);
- hamowanie enzymów lizosomalnych;
- aktywacja mikrokrążenia mózgowego poprzez poprawę odkształcalności erytrocytów i zapobieganie agregacji płytek krwi;
- poprawa oddziaływania korowo-podkorowego;
- normalizowanie zaburzeń równowagi neuroprzekaźników;
- aktywizujący wpływ na wyższe funkcje psychiczne (pamięć, zdolność uczenia się itp.);
- poprawa procesów naprawczych w urazach mózgu o różnej genezie.
Piracetam ma budowę chemiczną podobną do GABA i jest czasem uważany za pochodną tego aminokwasu, jednak nie jest on w organizmie przekształcany w GABA, a jego zawartość w mózgu nie zwiększa się po zastosowaniu piracetamu.
Pomimo 50 lat stosowania w praktyce klinicznej, dokładny mechanizm działania piracetamu i ogólnie nootropów nie został jeszcze poznany. Większość badaczy zakłada, że piracetam wywiera swoje podstawowe działania za pośrednictwem kanałów jonowych lub subfunkcji transportu jonów, co skutkuje niespecyficznym wzrostem pobudliwości neuronów. Jednocześnie brak działania agonistycznego lub hamującego na większość neuroprzekaźników tłumaczy niską toksyczność piracetamu.
Jedną z teorii, która wyjaśnia wiele efektów działania piracetamu jest teoria błony mitochondrialnej. Kilka badań wykazało, że elastyczność błony zmniejsza się z wiekiem. Pociąga to za sobą pogorszenie procesów związanych z błoną: interakcji enzymów, receptorów i funkcji. Piracetam może przywrócić ten proces. Z drugiej strony zaobserwowano pozytywny wpływ piracetamu na wykorzystanie glukozy, a także produkcję ATP.
Piracetam ma korzystne działanie w sytuacjach związanych z upośledzoną funkcją mózgu w warunkach takich jak starzenie się, niedotlenienie, urazy, procesy neurodegeneracyjne. We wszystkich tych sytuacjach wykrywa się dysfunkcję mitochondriów. Dysfunkcja mitochondriów i zmniejszona aktywność łańcucha respiracyjnego prowadzą do obniżenia poziomu ATP, zużycia glukozy, a w końcu do dysfunkcji neuronów i apoptozy komórek. Wykazano, że piracetam może poprawić funkcję mitochondriów i ustabilizować błonę mitochondrialną w sytuacji zwiększonego ryzyka jej uszkodzenia. Potwierdzają to badania z wykorzystaniem specyficznych barwników fluorescencyjnych do monitorowania potencjału błony mitochondrialnej.
Zatem ochrona przed dysfunkcją mitochondriów, zwiększona produkcja ATP i zapobieganie apoptozie mogą być ważnymi skutkami działania piracetamu w procesie starzenia się i neurodegeneracji (dysfunkcja mitochondriów i obniżony metabolizm energetyczny są wczesnymi procesami w chorobie Alzheimera).
Różnorodne działania piracetamu
Piracetam wykazuje działanie neuroprotekcyjne, przeciwzakrzepowe i korzystne pod względem reologicznym (płynność i odkształcanie struktur). Interakcja jego cząsteczki z fosfolipidami błonowymi i przywrócenie płynności błon komórkowych tłumaczą skuteczność piracetamu w niezwykle szerokim spektrum chorób.
Piracetam jest stosowany w wielu krajach w leczeniu zaburzeń poznawczych w okresie starzenia się, urazów mózgu i demencji. Chociaż jego skuteczność kliniczna jest nadal przedmiotem dyskusji, dane z metaanalizy badań klinicznych z zastosowaniem piracetamu dostarczają przekonujących dowodów na skuteczność tego leku u starszych pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych.
Niska toksyczność piracetamu
Charakterystyczną cechą piracetamu jest jego niska toksyczność. W praktyce klinicznej piracetam jest często łączony z różnymi lekami. Wiele badań klinicznych wykazuje jego synergistyczne działanie z lekami przeciwdrgawkowymi, zwłaszcza z karbamazepiną. Takie połączenie może wzmocnić efekt przeciwpadaczkowy, zrównoważyć zaburzenia poznawcze wywołane przez leki przeciwdrgawkowe. Połączenie z różnymi kompleksami witaminowymi pomaga wzmocnić efekt metaboliczny piracetamu. Wreszcie neurolodzy kliniczni często łączą piracetam z lekami o działaniu wazoaktywnym, dzięki czemu wzmacniane są zarówno efekty nootropowe, jak i naczyniowe.
Połączenie piracetamu z cynaryzyną
Najbardziej skuteczne jest połączenie piracetamu z cynaryzyną. Cynaryzyna to lek przeciwhistaminowy, który po raz pierwszy został zsyntetyzowany w 1955 roku jako lek na chorobę morską i chorobę Meniere’a. Dalsze badania wykazały, że cynaryzyna może być również traktowana jako nootrop, ponieważ jej działanie wazoaktywne (dzięki blokadzie kanałów wapniowych) jest realizowane głównie w mózgu. Cynaryzyna, poprzez zaburzenie dostarczania jonów wapnia do komórek mięśni gładkich naczyń, zmniejsza napięcie mięśni gładkich tętnic i zwiększa odporność tkanek na niedotlenienie. Efektowi rozszerzającemu naczynia krwionośne cynaryzyny nie towarzyszy istotny wpływ na systemowe ciśnienie tętnicze.
Oprócz działania rozszerzającego naczynia krwionośne, cynaryzyna zmniejsza lepkość krwi poprzez zwiększenie elastyczności błon erytrocytów i ich zdolności do odkształcania. Spektrum działań niepożądanych cynaryzyny obejmuje objawy żołądkowo-jelitowe (biegunka, zaparcia, nudności, wymioty, ból brzucha), ból głowy, suchość w ustach, pocenie się. Działania niepożądane są łagodne, przemijające i zwykle nie wymagają odstawienia leku. Zaburzenia pozapiramidowe mogą wystąpić bardzo rzadko przy długotrwałym stosowaniu cynaryzyny. Badania epidemiologiczne sugerują, że ryzyko wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych staje się istotne przy ciągłym stosowaniu cynaryzyny przez 4-6 miesięcy w dawkach powyżej 75 mg/dobę u osób powyżej 70. roku życia. W przypadku wystąpienia zaburzeń ruchowych należy natychmiast odstawić lek zawierający cynaryzynę. Cynaryzyny w czystej postaci i w preparatach łączonych nie należy podawać pacjentom z chorobą Parkinsona lub z zespołem parkinsonowskim.
Omaron – lek
Połączenie piracetamu z cynaryzyną zwiększa dopływ tlenu do mózgu. Obecnie istnieją oficjalne preparaty zawierające piracetam i cynaryzynę w jednej tabletce. Jednym z takich leków jest Omaron®, który zawiera 400 mg piracetamu i 25 mg cynaryzyny. Zakres wskazań leku Omaron® obejmuje przede wszystkim choroby mózgowo-naczyniowe, w tym otępienie naczyniowe, a także encefalopatie o różnej genezie oraz choroby ośrodkowego układu nerwowego, którym towarzyszy obniżenie funkcji intelektualnych i psychicznych. W chorobach naczyniowo-mózgowych (encefalopatia dyskinetyczna) Omaron® działa na dwa główne ogniwa patogenezy: poprawia perfuzję mózgową i korzystnie wpływa na metabolizm mózgowy. Mechanizm działania składnika Omaronu® – cynaryzyny pozwala na zastosowanie tego leku w profilaktyce napadów migreny. Blokery kanału wapniowego są od dawna stosowane w profilaktyce migreny.
Wykazano wysoką skuteczność Omarone® w przewlekłych i ostrych zmianach niedokrwiennych mózgu. I tak, w kontrolowanym badaniu (lek porównawczy – Winpocetyna), do którego włączono pacjentów z encefalopatią dyskinetyczną, wykazano zmniejszenie częstości skarg na zaburzenia pamięci, bóle i zawroty głowy i obniżenie sprawności już po 14 dniach terapii Omaronem®. Średnio o 40%, a po 28 dniach – średnio o 70%. W szczególności dotyczyło to zaburzeń związanych z bezsennością, co może wynikać z sedatywnego działania cynaryzyny. Wyniki były porównywalne z wynikami pacjentów z grupy kontrolnej, przewyższając je pod niektórymi względami (bóle i zawroty głowy, zataczanie się podczas chodzenia). Dodatnią dynamikę odnotowano, według badania ultrasonograficznego, głównych tętnic głowy i szyi, elektroencefalograficznego badania aktywności bioelektrycznej mózgu.
Zastosowanie Omaronu® w leczeniu udaru niedokrwiennego mózgu znacząco zmniejszyło deficyty neurologiczne (skala Lyonsa). Zmniejszenie to wynosiło 46% w grupie głównej. W grupie porównawczej, której pacjenci nie otrzymywali leków nootropowych, ten sam wskaźnik zmienił się o 27%. Stwierdzono również istotne różnice w ocenie funkcji poznawczych (MMSE), domeny emocjonalno-wolicjonalnej (skala HADS) w porównaniu do wartości wyjściowej, w grupie kontrolnej.
Schemat dawkowania Omarone®: 1-2 tabletki 3 razy dziennie przez 6-12 tygodni. Lek jest dobrze tolerowany i przez długi czas badano bezpieczeństwo jego substancji czynnych.
Artykuł ukazał się w Rosyjskim Dzienniku Medycznym w 2011 roku.
O. W. Kotowa, Leki nootropowe we współczesnej medycynie. RMJ. 2011;29:1816.
https://www.rmj.ru/articles/klinicheskaya_farmakologiya/Nootropnye_preparaty_v_sovremennoy_medicine/
Źródła
1. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 1998. – № 4. – С. 3–9.
2. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. – Волгоград: Ниж.–Волж. кн. изд–во, 1990. – 368 с.
3. Воробьева О.В. Ноотропные препараты – новые возможности известных лекарств // Consilium Medicum (Ревматология и неврология). – 2008. – Т. 10, № 2. – С. 7–11.
4. Путилина М.В. Современные представления о ноотропных препаратах. Лечащий врач : Журнал для практикующего врача, 2006, № 5, С. 10–14.
5. Muller W.E., Koch S., Scheuer K., Rostock A., Bartsch R. Effects of piracetam on membrane fluidity in the aged mouse, rat, and human brain // Biochem. Pharmacol. 1997;53:135–140.
6. Heiss W.D., Hebold I., Klinkhammer P., Ziffling P., Szelies B., Pawlik G., Herholz K. Effect of piracetam on cerebral glucose metabolism in Alzheimer’s disease as measured by positron emission tomography // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1988;8:613–617.
7. Gabryel B., Adamek M., Pudelko A., Malecki A., Trzeciak H.I. Piracetam and vinpocetine exert cytoprotective activity and prevent apoptosis of astrocytes in vitro in hypoxia and reoxygenation // Neurotoxicology. 2002;23:19–31.
8. Pelsman A., Hoyo–Vadillo C., Gudasheva T.A., Seredenin S.B. GVS–111 prevents oxidative damage and apoptosis in normal and Down’s syndrome human cortical neurons // Int. J. Dev. Neurosci. 2003;21:117–124.
9. Muller W.E., Eckert G.P., Eckert A. Piracetam: novelty in a unique mode of action // Pharmacopsychiatry. 1999;32 (Suppl 1):2–9.
10. Keil U., Bonert A., Marques C.A., Scherping I. et all. Amyloid beta–induced changes in nitric oxide production and mitochondrial activity lead to apoptosis // J. Biol. Chem. 2004;279–285.
11. Croisile B., Trillet M., Fondarai J. et al. Long–term and high–dose piracetam treatment of Alzheimer’s disease // Neurology. 1993;43:301–305.
12. Waegemans T., Wilsher C.R., Danniau A., Ferris S.H., Kurz A., Winblad B. Clinical efficacy of piracetam in cognitive impairment: a meta–analysis // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2002;13:217–224.
13. Fabiani G., Pastro P.C., Froehner C. Parkinsonism and other movement disorders in outpatients in chronic use of cinnarizine and flunarizine // Arq Neuro–Psiquiatr 2004; 62 (3): 1590.
14. Лобзин С.В., Бодрова Т.В., Василенко А.В. Опыт использования препарата Омарон в лечении дисциркуляторной энцефалопатии с интермиттирующей вертебрально–базилярной недостаточностью // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009. – I. /. – С. 40–43.
15. Смирнова И.М., Лазукина И.А., Карелина Н.И., Поликутина О.М., Базуева Н.С., Нехорошева А.Н. Возможности применения комбинированного препарата Омарон у больных с ишемическим инсультом, ассоциированным с артериальной гипертонией и атеросклеротическим стенозом сонных артерий // РМЖ. – 2009. – Т. 17, № 6.
16. Парфенов В.А., Беллавина Г.Р., Вахнина Н.В., Гусев В.В., Левин Я.И., Маркин С.П., Старчина Ю.А. Применение Омарона у пациентов с постинсультными когнитивными расстройствами // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2009. – № 6.
