TAK-653

TAK-653, znany również jako osavampator i NBI-1065845, to nowy lek eksperymentalny, badany pod kątem leczenia depresji opornej na leczenie, opracowany przez Takeda Pharmaceuticals. Ze względu na swoje wyraźne działanie nootropowe, przyciągnął uwagę neurohakerów, którzy postrzegają go jako jeden z najsilniejszych obecnie dostępnych nootropików.

Jako wysoce selektywny pozytywny modulator allosteryczny (PAM) receptora AMPA, TAK-653 działa jako jego wysoce selektywny potencjator (podklasa modulatorów iGluR). W przeciwieństwie do starszych AMPAkin, TAK-653 nie prowadzi do desensytyzacji receptora, co mogłoby tłumaczyć jego mniej poważne skutki uboczne. Poprzez zmniejszenie tempa desensytyzacji i internalizacji receptora, osavampator i inne PAM AMPA wzmacniają działanie agonistów w miejscu pierwotnym receptora AMPA. Działanie przeciwdepresyjne ketaminy i innych antagonistów receptora NMDA może w dużej mierze wynikać z ich zdolności do aktywacji receptora AMPA, który z kolei aktywuje mTOR i podwyższa poziom neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF). Działanie osavampatora na transkrypcję zależną od receptora AMPA jest wzmocnione przez jego zdolność do wzmacniania wpływu endogennego glutaminianu na receptor.

Jego ulepszone powinowactwo wiązania i selektywność funkcjonalna wyróżniają go spośród innych AMPAkin, takich jak aniracetam i CX-516. Poprzez wzmocnioną sygnalizację BDNF pośrednio stymuluje rozwój nowych neuronów. Dzięki ulepszonej plastyczności synaptycznej długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (LTP) może zachodzić bez nadmiernej stymulacji. Uważa się, że zmniejsza nadmierne hamowanie (ważne w depresji i zaburzeniach funkcji poznawczych) poprzez modyfikację równowagi glutaminian-GABA. W przeciwieństwie do leków ukierunkowanych na receptory NMDA, nie wiąże się z ryzykiem ekscytotoksyczności (w przeciwieństwie do leków ukierunkowanych na receptory NMDA) i nie wykazuje bezpośredniego agonizmu.

Jego potencjał prokognitywny ujawnił się w modelach przedklinicznych, w których odnotowano znaczną poprawę pamięci roboczej i funkcji wykonawczych. Wstępne badania zidentyfikowały dodatkowe efekty TAK-653, szczególnie korzystne dla osób neuroatypowych: poprawę impulsywności i podtrzymanie uwagi, prawdopodobnie poprzez modulację AMPA w płacie przedczołowym. Badania na ludziach sugerują lepsze rozdzielanie wzorców (kluczowe dla uczenia się) i szybsze przetwarzanie informacji. Badania fazy I/II przeprowadzone przez Takeda Pharmaceuticals udokumentowały prokognitywne działanie TAK-653 w dawce 1-3 mg/dobę, z wyraźną poprawą pamięci epizodycznej. Jako potencjalny lek na depresję oporną na leczenie, wykazywał szybkie działanie przeciwdepresyjne (w ciągu kilku dni, w przeciwieństwie do SSRI) porównywalne z ketaminą, aczkolwiek bardziej przewidywalne i prawdopodobnie bezpieczniejsze. Ponadto badania na zwierzętach sugerują jego silne właściwości neuroprotekcyjne, ponieważ wykazano, że odwraca on deficyty pamięci wywołane skopolaminą i zapobiega ekscytotoksyczności glutaminianu. Ponadto spekuluje się, że osavampator może opóźniać wystąpienie chorób neurodegeneracyjnych i łagodzić ich przebieg poprzez przeciwdziałanie osłabieniu synaptycznemu.

Chociaż początkowo zakładano, że TAK-653 jest potencjalnym lekiem przeciwdepresyjnym bez działania psychotomimetycznego ze względu na brak nadpobudliwości ruchowej u szczurów, późniejsze badanie, w którym analizowano bezpieczeństwo i działanie stymulujące ośrodkowy układ nerwowy tego związku u ludzi, wykazało, że chociaż działanie leku nie było tak silne, jak innych psychostymulantów, to jednak wydawał się on mieć pewne właściwości stymulujące. Mimo to nie zaobserwowano żadnych poważnych skutków ubocznych.

W doniesieniach anegdotycznych konsekwentnie wspomina się o łagodnej, ściśle umysłowej stymulacji, łatwo podtrzymywanej uwadze z efektem „laserowego skupienia”, co jednak wydaje się bardziej naturalne i mniej wymuszone niż działanie tradycyjnych środków stymulujących ośrodkowy układ nerwowy. Headspace charakteryzuje się jasnością umysłu, czuwaniem i optymalnym poziomem stymulacji, nie pojawia się uczucie „zmęczenia, ale pobudzenia”, nie jest nacechowany nerwowości i wydaje się ogólnie „czystszy” niż w przypadku racetamów lub modafinilu w sensie wyrazistości i ukierunkowania efektów.

Według niektórych doniesień internetowych, użytkownicy TAK-653 doświadczają znacznej poprawy analizy oraz niezrównanej precyzji i „ostrości” umysłu, co ułatwia rozwiązywanie złożonych problemów i sprawia, że ​​procesy myślowe stają się „płynne”. W rezultacie nawet stosunkowo wymagające zadania nie wymagają wytężonej koncentracji, stymulacja umysłowa jest łatwo kojarzona z poczuciem spełnienia, a osoba jest zmotywowana do poszukiwania przyjemności intelektualnej. Poprawa płynności werbalnej to kolejny często zgłaszany efekt TAK-653. Chociaż wpływ osavampatorze na nastrój jest stosunkowo łagodny, wydaje się on sprzyjać stabilności emocjonalnej i neutralizować negatywne nastawienie, potencjalnie przeciwdziałając zniekształceniom poznawczym w depresji.

Nie byłoby przesadą nazwanie TAK-653 nootropikiem par excellence. Rzeczywiście, jego niezwykła zdolność do wpływania na „podstawowe” parametry poznawcze, które w zasadzie sprowadzają się do płynnej inteligencji, często uważanej za praktycznie niezmienną, jeśli nie z góry określoną, plasuje go w ścisłej elitarnej grupie nootropików. Szczególnie imponujący jest fakt, że wspomniane „zwiększenie surowej mocy obliczeniowej” osiągnięto u zdrowych osób, przekraczając ograniczenia wyznaczone przez niepatologiczny stan bazowy, a nie jedynie korygując istniejące wcześniej deficyty.

Biorąc pod uwagę jego krótką historię, TAK-653 posiada prawdopodobnie więcej właściwości korzystne dla ośrodkowego układu nerwowego i sprawności umysłowej, które zostaną dopiero zidentyfikowane w nadchodzących latach, co czyni go prawdziwą wschodzącą gwiazdą w galaktyce nootropów.

Korzyści ze stosowania TAK-653

• płynne, „immersyjne” skupienie;
• znacznie poprawiona precyzja myślowa;
• wzmocniona pamięć robocza;
• zwiększona szybkość przetwarzania;
• wspomaga uczenie się (również poprzez większą dokładność rozróżniania wzorców);
• poprawia umiejętności rozwiązywania problemów;
• lepsza pamięć epizodyczna;
• jasność umysłu;
• zmniejszona impulsywność;
• wzmocnione funkcje wykonawcze (obserwowane u zdrowych osób!);
• pomaga utrzymać uwagę przez dłuższy czas;
• łagodzi mgłę mózgową;
• lepsza organizacja myśli;
• łatwa koncentracja;
• poprawa analizy;
• poprawiona płynność werbalna;
• natychmiastowe działanie przeciwdepresyjne;
• może chronić przed chorobami neurodegeneracyjnymi lub łagodzić ich przebieg.

Skutki uboczne

• łagodne bóle głowy;
• nudności (rzadko);
• zawroty głowy (rzadko).

Interakcje

• leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy: benzodiazepiny, niektóre blokery VGCC (mogą osłabiać działanie poznawcze);
• inne leki glutaminergiczne: sunifiram, IDRA-21, sarkozyna, pregnenolon (działanie addytywne lub nadmierna stymulacja);
• stymulanty ośrodkowego układu nerwowego: amfetaminy, metylofenidat (synergia lub nadmierna stymulacja).

Przeciwwskazania

• padaczka (może obniżyć próg drgawkowy);
• choroba afektywna dwubiegunowa.

Dawkowanie

Podczas badań klinicznych podawano 0,5–3 mg TAK-653 (doustnie, raz dziennie), jednak niektórzy neurohakerzy mają tendencję do dawkowania go dwa razy dziennie ze względu na okres półtrwania wynoszący około 6–8 godzin.

Przy niższych dawkach (0,5–2 mg) użytkownicy doświadczają subtelnej jasności umysłu i lepszego zapamiętywania słów, natomiast wyższe dawki (3–5 mg) wywołują immersyjną hiperkoncentrację, potencjalnie ułatwiając wejście w stan „flow”.

Natychmiastowe efekty pojawiają się po 30–45 minutach od podania; ich czas trwania wydaje się wykazywać pewną zmienność międzyosobniczą, wahającą się od 6 do 10 godzin.