Nefiracetam

Jako nootrop z grupy racetamów, nefiracetam jest zdecydowanie najbardziej kontrowersyjny i tajemniczy. Opracowany został przez japońską firmę farmaceutyczną Daiichi Seiyaku pod koniec lat 90. XX wieku. Chociaż zidentyfikowano kilka mechanizmów jego działania, a badania przemawiają za jego skutecznością, jego popularność pozostaje ograniczona ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa, których wiarygodność nie została jeszcze ustalona.

Działanie nefiracetamu odbywa się poprzez wiele szlaków. Wiadomo, że wspomaga on wychwyt choliny o wysokim powinowactwie (HACU), zwiększając dostępność acetylocholiny. Ponadto moduluje receptory nikotynowe acetylocholiny (nAChR), szczególnie podtypy α7 i α4β2, kluczowe dla pamięci i uwagi.

Wiele prokognitywnych efektów nefiracetamu wynika z współdziałania jego silnych mechanizmów glutaminergicznych. Stwierdzono, że nefiracetam wzmacnia funkcję receptorów NMDA i AMPA, poprawiając plastyczność synaptyczną i długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (LTP). Nefiracetam dodatkowo wspomaga LTP poprzez modulację neuronalnych prądów kanałów wapniowych, a w szczególności poprzez wzmocnienie długotrwałego składnika kanałów wapniowych typu L i N, niezbędnego do tworzenia pamięci. Ponadto nefiracetam stymuluje aktywność kinazy białkowej C alfa (PKCα), kluczowego czynnika LTP, a co za tym idzie, kinazy białkowej II zależnej od Ca2+/kalmoduliny (CaMKII), która jest niezbędna do konsolidacji pamięci, ponieważ oba enzymy są zależne od glutaminianu.

Co ciekawe, wzmocnienie CaMKII jest prawdopodobnie odpowiedzialne za działanie przeciwdepresyjne nefiracetamu obserwowane w japońskim badaniu na myszach. Myszy z zachowaniem depresyjnym otrzymywały 1 mg/kg nefiracetamu dziennie, a poprawę zauważono już w ciągu jednego dnia od podania. Te mechanizmy glutaminergiczne prawdopodobnie nie spowodują jednak nadmiernej stymulacji, biorąc pod uwagę, że nefiracetam wykazuje wysokie powinowactwo do receptora GABA-A, gdzie uważa się, że działa jako agonista. Należy jednak zauważyć, że jego działanie GABA-ergiczne ma pewne niuanse, ponieważ wzmacnia sygnalizację receptora GABA-A tylko wtedy, gdy poziom GABA jest zbyt niski. Z drugiej strony, stwierdzono, że wykazuje działanie supresyjne w obecności nadmiaru GABA. Dzięki tym uzupełniającym się mechanizmom zmniejsza lęk bez efektu sedacji, co prawdopodobnie jest równoznaczne ze zwiększeniem koncentracji uwagi obserwowanym w przypadku tego związku i może to być powód, dla którego jego użytkownicy często zgłaszają zwiększoną towarzyskość i znacznie zmniejszone (jeśli nie całkowite) wahania nastroju. Zapewniając i utrzymując optymalny poziom stymulacji, nefiracetam może potencjalnie zwiększać produktywność, ponieważ wytrwałość w zadaniu może pojawić się naturalnie i stosunkowo bez wysiłku w idealnym punkcie między nudą a przytłoczeniem.

Ponadto wykazano, że nefiracetam wpływa na szlaki dopaminowe i noradrenergiczne, co może tłumaczyć jego promotywacyjne działanie. Może on zwiększać ekspresję czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego, wspomagając neurogenezę. Neuroprotekcyjne właściwości nefiracetamu wynikają z jego działania przeciwutleniającego i przeciwzapalnego; ponadto może potencjalnie zapobiegać ekscytotoksyczności poprzez promowanie prawidłowej równowagi glutaminianu/GABA. Uważa się, że ta ostatnia kwestia wyjaśnia jego zdolność do zapobiegania napadom padaczkowym, wykazaną w badaniach na zwierzętach.

Wstępne badania wskazują, że nefiracetam może poprawiać sprawność intelektualną, motywację i apatię po udarze. Jak wykazały badania na gryzoniach, koryguje on zaburzenia miejscowego przepływu krwi w mózgu i wykorzystania glukozy po przewlekłym ogniskowym niedokrwieniu mózgu. Chociaż niektóre badania sugerują, że nefiracetam może hamować toksyczność β-amyloidu związaną z chorobą Alzheimera, inne potwierdzają hipotezę o jego działaniu przeciwamnestycznym w tym schorzeniu. Prawdopodobnie oferuje on porównywalne korzyści w przypadku otępienia naczyniowo-mózgowego.

Istnieje jednak jedno odkrycie, które czyni go wyjątkowym lekiem nootropowym: wykazano, że przyspiesza remielinizację. Potencjał nefiracetamu w zakresie promowania naprawy mieliny i neuroprotekcji czyni go kandydatem do repozycjonowania w SM i innych schorzeniach związanych z uszkodzeniem nerwów lub demielinizacją. Jest to szczególnie obiecujące, biorąc pod uwagę fakt, że w przeciwieństwie do obecnych leków łagodzących objawy, nefiracetam może stanowić alternatywę dla leczenia przyczynowego. Można spekulować, że dzięki temu efektowi nefiracetam może potencjalnie m.in. poprawić koordynację ruchową u osób z zaburzeniami ze spektrum autyzmu.

Korzyści ze stosowania nefiracetamu

• poprawa pamięci i zdolności uczenia się;
• poprawa skupienia i koncentracji (trwała i płynna);
• zmniejszenie lęku;
• działanie przeciwdepresyjne;
• zwiększona płynność werbalna;
• większa wytrwałość w wykonywaniu zadań;
• wzrost motywacji;
• stabilność emocjonalna;
• zwiększona towarzyskość;
• większa wytrzymałość psychiczna;
• poprawa ostrości wzroku;
• łagodzi zamglenie umysłu;
• działanie przeciwutleniające;
• ochrona przed ekscytotoksycznością;
• sprzyja remielinizacji.

Skutki uboczne

• zmęczenie;
• bóle głowy;
• nerwowość;
• nudności;
• lęk;
• ból nerek (potencjalnie niebezpieczny, należy przerwać stosowanie!).

Interakcje

• stymulanty ośrodkowego układu nerwowego (u niektórych osób może wystąpić nadmierna stymulacja);
• leki antycholinergiczne (zmniejszone korzyści poznawcze);
• benzodiazepiny (możliwe, ale mało prawdopodobne, addytywne działanie uspokajające);
• inhibitory CYP3A4: apigenina, sok grejpfrutowy itp. (mogą prowadzić do wzrostu stężenia nefiracetamu w osoczu).

Przeciwwskazania i kwestie bezpieczeństwa

Osobom z chorobami nerek lub wątroby zdecydowanie zaleca się powstrzymanie od stosowania nefiracetamu.

Chociaż długoterminowe badania nie wykazały toksyczności nefiracetamu u ludzi i naczelnych, ustalono, że niektóre gatunki (w szczególności psy) są narażone na toksyczne działanie na nerki i jądra ze względu na różnice metaboliczne.

Uważa się, że jest to spowodowane przez specyficzny metabolit nefiracetamu, M-18, który nie występuje u ludzi. Mimo to, anegdotyczne doniesienia sugerują, że niektórzy użytkownicy odczuwają ból nerek lub zauważają objawy mogące zapowiadać wystąpienie niewydolności nerek w ciągu kilku tygodni codziennego stosowania, które ustępują wkrótce po zaprzestaniu.

Podstawowa przyczyna tego zjawiska pozostaje nieznana. Jedno z hipotetycznych wyjaśnień zakłada, że ​​nie można z całkowitą pewnością stwierdzić, że wspomniany toksyczny metabolit nefiracetamu nie występuje u ludzi, ponieważ nie został on zbadany poza populacją japońską, gdzie częstość występowania osób o ultraszybkim metabolizmie CYP3A4 (głównego enzymu odpowiedzialnego za rozkład nefiracetamu, obecnego w większych ilościach u psów) u jest niższa niż w niektórych grupach etnicznych. Alternatywnie, nefiracetam może być nefrotoksyczny dla osób z pewnymi predyspozycjami genetycznymi ze względu na swoje działanie przeciwzapalne, biorąc pod uwagę, że hamowanie syntezy prostaglandyn może powodować zmniejszenie filtracji kłębuszkowej, co z kolei prowadzi do działań niepożądanych ze strony nerek, w tym ostrego uszkodzenia nerek, hiperkaliemii, nadciśnienia tętniczego i obrzęków.

Dawkowanie

Typowa dawka nefiracetamu wynosi 150–450 mg na dobę, zazwyczaj podzielona na dwie dawki. Jako związek rozpuszczalny w tłuszczach, najlepiej wchłania się po spożyciu z posiłkiem bogatym w tłuszcze.

Chociaż odczucie szerokiego zakresu efektów może zająć kilka dni lub tygodni, wyraźne korzyści poznawcze nefiracetamu często pojawiają się w ciągu 1–2 godzin.